Uma única pessoa pode salvar cerca de 10 vidas quando opta por ser um doador. No entanto, a doação de órgãos e tecidos no Brasil ainda é cercada de tabus, muito em razão da desinformação, o que faz com que hoje, no país, a cada milhão de pessoas menos de 20 sejam doadoras de órgãos, escassez que resulta em uma fila de espera com mais de 55 mil brasileiros para serem transplantados. Já no Japão, por motivos religiosos, a taxa de doadores é inferior a cinco pessoas por cada milhão de habitantes. Diante deste cenário, várias estratégias são fomentadas mundo afora para superar essa escassez de órgãos, como doação em vida, doador em assistolia, fígado dividido, doador subótimo e xenotransplante.

Médico-veterinário e professor doutor no Departamento de Produção Animal da Universidade de Murcia, na Espanha, Guillermo Ramis Vidal: “O procedimento com o CRISPR-Cas 9 abre um novo universo de possibilidades, uma vez que a tecnologia de edição genética permite fazer modificações precisas, com mais possibilidades de mudanças” – Fotos: Jaqueline Galvão/OP Rural

O único que permanece como procedimento experimental é o xenotransplante, sendo que na Espanha o sucesso do alotransplante resultou em uma diminuição do interesse por este procedimento, afirma o médico-veterinário e professor doutor no Departamento de Produção Animal da Universidade de Murcia, na Espanha, Guillermo Ramis Vidal, que esteve em meados de junho no Brasil para participar do 26º Congresso Internacional da Sociedade Veterinária Suína (IPVS), realizado na cidade do Rio de Janeiro (RJ). “Recentemente a notícia de impacto mundial foi a implantação de um rim em uma mulher com morte cerebral para avaliar a viabilidade do órgão de um porco geneticamente modificado, com 56 horas de função correta do órgão. Esta é uma demonstração de que os suínos podem se tornar uma fonte de órgãos para xenotransplante”, relatou.

O xenotransplante é definido como o transplante com doador e enxerto de espécies diferentes, ao contrário do alotransplante, em que todos os atores envolvidos pertencem à mesma espécie, podendo ser concordante quando as espécies são relativamente próximas filogeneticamente (rato e camundongo) ou discordantes (porco e humano).

A possibilidade de usar órgãos de animais para atender à crescente demanda vem sendo considerada há muito tempo, e o uso de válvulas cardíacas de suínos já é comum na medicina.

As primeiras experiências com xenotransplante datam do século 16, tendo sido usados em humanos órgãos e tecidos de cães, ovelhas e coelhos; a partir da década de 60 foram utilizados babuínos e chimpanzés nos primeiros experimentos. No início dos anos 90 foi interrompida qualquer experiência com humanos, uma vez que os regulamentos se tornaram mais difíceis e as autoridades sanitárias de todo o mundo implementaram requisitos claros de segurança e demonstração de eficiência antes de proceder a uma nova experiência em humanos. “Além disso, a sombra da possibilidade de patógenos saltarem entre as espécies e o possível impacto na saúde pública empurraram para interromper as experiências que foram desenvolvidas durante os anos de 1960 a 1990”, citou Vidal.

Qual é a melhor espécie como doadora?

Conforme o especialista espanhol, os primatas não humanos foram considerados desde muito cedo como a melhor escolha para serem doadores. O principal motivo foi a ideia de que a proximidade filogenética com o humano evitaria a rejeição imune. No entanto, logo ficou claro que a proximidade não era suficiente para evitar todos os eventos imunológicos relacionados à rejeição imediatamente após o enxerto.

Além disso, existem vários inconvenientes adicionais que tornam os primatas maus doadores, como as espécies mais próximas  -chimpanzé, gorila e orangotango – estão ameaçadas de extinção iminente, por isso há um conflito social e ético, mas a razão mais importante para evitar primatas como doadores é que a maioria das espécies de primatas tem herpes e retrovírus específicos que podem saltar facilmente entre espécies da mesma ordem (os humanos são primatas). “Isso se tornou um obstáculo intransponível quando ficou claro que o vírus como O HIV1 poderia proceder do SIV1 do chimpanzé”, salientou Vidal.

Vantagens dos suínos como doadores

Desta forma, há décadas existe um consenso científico sobre a adequação dos suínos para serem doadores em xenotransplantes. Entre as vantagens expostas pelo docente da Universidade de Murcia estão a taxa reprodutiva alta, com mais de 40 leitões desmamados fêmea/ano; velocidade de crescimento: quatro meses para produzir o fígado de um ser humano de 90 Kg; espécie com as técnicas reprodutivas, diagnósticas e preventivas mais desenvolvidas; possibilidade de produzir animais SPF (Livre de Patógenos Específicos); ausência de conflito ético já que milhões de suínos são abatidos em todo o mundo para a produção de carne. “Além disso, o animal doador tem que ser geneticamente modificado para superar alguns dos eventos envolvidos na rejeição e, novamente, o suíno é a espécie com o mais alto nível de engenharia genética e técnicas de reprodução in vitro, ambas necessárias para modificação genética de doadores”, exalta Vidal.

Barreiras para o xenotransplante

No entanto, Vidal reforça que o xenotransplante enfrenta várias dificuldades para avançar em pesquisas e experiências em humanos devido as barreiras técnicas, que incluem obstáculos da cirurgia para conectar os vasos e ductos do fígado suíno a um humano; rejeição imunológica hiperaguda (HAR), vascular aguda ou crônica celular; barreira fisiológica e barreira infecciosa.

Modificação genética de suínos como doadores

Conforme explica Vidal, a necessidade de modificação genética surgiu no início dos anos 90, em virtude das diferentes barreiras ao xenotransplante, especialmente contra a imunológica. “Com a modificação genética, a HAR pode ser completamente evitada e outras alterações como distúrbio de coagulação, lesão de isquemia-reperfusão, resposta imune inata, células mediadas a rejeição e as incompatibilidades associadas à função do órgão podem ser parcialmente evitadas”, ressalta.

Suínos transgênicos

Segundo Vidal, diversas tentativas para produzir suínos transgênicos foram feitas, de início foram introduzidas construções de DNA em oócitos, permitindo implantar no núcleo, de forma aleatória e depois explorar a expressão do transgene. Usando esta técnica ancestral foram produzidos suínos hCD55, hCD59, hCD46 e hTransferase, os quais foram pioneiros nos modelos de primatas de suínos para não humanos (NHP). E estudos comprovam que houve sobrevida de meses para xenotransplantes de coração e rim utilizando esses animais.

Porém, não foi suficiente. Surgem então as técnicas de knockout que permitem produzir animais com gene silenciado, como os suínos GTKO. Contudo, o verdadeiro salto para o xenotransplante veio com a era da tecnologia CRISPR-Cas 9. “Esse procedimento abre um novo universo de possibilidades, uma vez que a tecnologia de edição genética permite fazer modificações precisas, com mais possibilidades de mudanças. Hoje em dia o sistema CRISPR-Cas 9 não só permite obter animais com menor imunorreatividade, mas também é capaz de reduzir algum risco infeccioso, inativando os PERVs, ou seja, este método é baseado em repetições palindrômicas curtas, regularmente agrupadas e espaçadas, uma família de sequências de DNA encontradas nos genomas de organismos procarióticos. Usando sondas que podem identificar este CRISPR e em conjunto com enzimas como Cas9 pode-se editar genes, desligá-los ou introduzir alterações que possam humanizar os genes de suínos”, expõe Vidal.

Novas experiências

Desde 2021, os casos sobre xenotransplantes ganharam maior notoriedade com a primeira experiência de grau clínico in vivo usando um humano modelo falecido. Em 20 de outubro de 2021, uma mulher com morte encefálica foi doada para prosseguir com um xenotransplante de rim. Os suínos utilizados foram animais politransgênicos Revicor, com quatro genes knockout e seis transgenes humanos. A sobrevida do rim foi de 74 horas pós-perfusão, mas o desfecho foi por razões logísticas e não por falência do órgão. “A rejeição hiperaguda não foi observada neste falecido humano, fornecendo evidências críticas de que o knockout dos genes que codificam enzimas sintetiza xenoantígenos de carboidratos é de fato suficiente para prevenir a rejeição hiperaguda desse mecanismo em humanos”, evidenciou o médico-veterinário.

Um sopro de esperança para milhares de pessoas que aguardam por um transplante ganhou um novo capítulo no início de 2022, quando Dave Bennet, de 57 anos, foi a primeira pessoa no mundo a receber um transplante de coração de um porco geneticamente modificado. Ele sofria de cardiopatia grave terminal, sobreviveu por dois meses após a cirurgia nos Estados Unidos.

Aceitação ao xenotransplante

Vidal expõe que uma das preocupações da comunidade científica sobre xenotransplante diz respeito ao comportamento da população em relação a esse tipo de transplante. Em busca desta resposta, a Universidade de Múrcia investigou diferentes segmentos da população por meio de questionários. A pesquisa apontou que as pessoas a favor de doar seus próprios órgãos são mais suscetíveis a receber um xenotransplante. Outros fatores que influenciam são a experiência pessoal com a doação, o benefício percebido de um xenotransplante, o parceiro ser a favor do xenotransplante, a área do país em que o participante vivia, atitude favorável da religião em relação ao xenotransplante, atitude favorável à doação cadavérica e ser ou não um doador de órgãos atual.

Médico-veterinário e professor doutor no Departamento de Produção Animal da Universidade de Murcia, na Espanha, Guillermo Ramis Vidal, palestrou sobre Xenotransplante no IPVS 2022

Nos Estados Unidos, um estudo com cinco grupos focais investigou os obstáculos para o xenotransplante. Preocupações foram expressas principalmente em relação a questões de ética animal, estigma sobre como os suínos são vistos na sociedade, logística de alocação de órgãos, qualidade de vida após receber um xenoenxerto e como o xenotransplante seria aceito por certas tradições teológicas. O consenso entre os participantes é de uma alta aceitação.

Neste estudo foram incluídos pacientes em lista de espera, estudantes de Medicina Veterinária, Medicina e Enfermagem, além de alunos do Ensino Médio. No caso de pacientes renais, se os resultados do xenotransplante fossem tão eficazes quanto os obtidos com órgãos humanos, 76% seriam a favor e, no caso de pacientes hepáticos, 67%.

Em outro estudo em pacientes diabéticos insulino-dependentes tipo 1 (que poderiam ser considerados em lista de espera para transplante de ilhotas), eles expressaram que os requisitos para aceitar um xenotransplante de ilhotas suínas eram um melhor controle do diabetes e uma redução dos encargos relacionados ao diabetes.

Por sua vez, 91% dos estudantes espanhóis de Medicina Veterinária se mostraram mais favoráveis a receber um órgão animal no caso de os resultados serem semelhantes aos dos órgãos humanos, 95% é favorável para receber tecido e 97% para receber células. Essa pesquisa foi realizada também entre universitários brasileiros, obtendo aceitação de 90% para o xenotransplante, 94% de tecido e 97% de células.

Se os resultados do xenotransplante fossem tão bons quanto na doação humana, 81% dos acadêmicos de Medicina estariam a favor, 3% contra e 16% indecisos.

Em outro estudo espanhol envolvendo 76% dos estudantes matriculados em Enfermagem, se os resultados do xenotransplante fossem tão bons quanto na doação humana, 74% seriam a favor e 22% teriam dúvidas. E na Polônia, cerca de 62% dos alunos demonstraram serem favoráveis ao uso de órgãos suínos para salvar vidas.

Entre os alunos do Ensino Médio na Espanha, 44% estariam a favor, 22% contra e 34% indecisos em relação à doação de órgãos de animais. Na Bélgica, 36,1% dos participantes de uma pesquisa eram a favor do xenotransplante no caso dos mesmos riscos de resultados que em um alotransplante, 50% tinham dúvidas e 13,3% se recusariam a aceitar um órgão animal. No entanto, neste estudo 71,1% dos alunos afirmaram que nunca ouviram falar sobre xenotransplante. O conhecimento prévio aumentaria a aceitação em até 53% dos respondentes.

Lições

Destas pesquisas, Vidal aponta lições importantes a serem consideradas, elencando que a aceitação ao uso de órgãos suínos no corpo humano é alta entre profissionais da saúde, no entanto, entre os adultos do futuro (estudantes do Ensino Médio) as taxas são menos favoráveis. “Os profissionais da saúde estarão diretamente envolvidos no xenotransplante em um futuro próximo, são eles que vão formar opinião nos pacientes, então esta aceitação é muito positiva. Já os estudantes de Ensino Médio terem sido desfavoráveis ao uso de órgãos de suíno pode significar que, no futuro, os pacientes poderão ter uma atitude não tão positiva em relação ao xenotransplante. Mas o conhecimento prévio sobre a técnica e receber informações sobre a doação na escola ou pela televisão pode melhorar esse comportamento nos aponta um caminho”, enfatiza Vidal.

Doador compatível

Décadas de pesquisa em modelo animal e a implementação das mais novas técnicas de edição genética estão acelerando os xenotransplantes e o futuro que parecia tão distante, considera Vidal, está chegando muito mais rápido. “Mais uma vez o suíno está prestando um serviço inestimável à humanidade, não apenas sendo uma das principais fontes de proteína, mas também o doador ideal para xenotransplantes”, afirma o especialista espanhol.

No entanto, Vidal diz que é ingênuo pensar que o xenotransplante vai resolver a escassez de órgãos para transplante em todo o mundo. “Este problema vai ser resolvido estimulando a doação humana, abrindo novas fontes de órgãos humanos como doação em assistolia ou doação viva”, expõe.

Para ficar atualizado e por dentro de tudo que está acontecendo no setor suinícola e da piscicultura acesse gratuitamente a edição digital Suínos e Peixes.